80年代組織工程的興起以及干細(xì)胞引入的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，讓人們看到了解決器官缺損的希望。20世紀(jì)以后，越來越多的科學(xué)家加入到推進(jìn)再生醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展的行列中。到2010年，整個再生醫(yī)療產(chǎn)業(yè)逐步重構(gòu)，迎來良性的發(fā)展。截至2014年，全球約有700多家組織工程和再生醫(yī)學(xué)相關(guān)的企業(yè)，上市的有數(shù)百種醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，主要應(yīng)用于皮膚、骨、心臟以及心血管疾病等領(lǐng)域，被認(rèn)為是非常有希望的一個行業(yè)。

　　傳統(tǒng)組織工程

　　傳統(tǒng)組織工程的方法主要有兩種：

　　一種是使用生物相容性材料或者動物源性的材料。由于材料在功能以及制造方法上的局限性，修復(fù)和替代的效果往往存在缺陷，例如用脫細(xì)胞方法將牛的跟腱構(gòu)建成含有膠原的人工皮膚，由于是異體組織且并不含有修復(fù)和替代的活性物質(zhì)，使得功效上有很大缺陷;

　　另一種是將細(xì)胞種植在預(yù)先成型的支架上。由于植入細(xì)胞技術(shù)的分辨率和支架材料內(nèi)部結(jié)構(gòu)的限制，不能精確控制形成仿生組織的細(xì)胞的位置和分布情況，在穩(wěn)定性和尺寸上存在限制，嚴(yán)重阻礙了組織工程的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

　　3D生物打印

　　由于3D生物打印能精確控制材料、細(xì)胞的位置與分布，能夠個性化構(gòu)建組織工程產(chǎn)品，同時具有最大仿生性和最小排異性等特點，解決了限制大規(guī)模生產(chǎn)的問題，在穩(wěn)定性、速度和成本上都優(yōu)于傳統(tǒng)組織工程方法，因此在臨床上有更廣泛的應(yīng)用前景。

　　3D打印在醫(yī)療上的發(fā)展和應(yīng)用大概分為四個層次：

　　沒有生物相容性的材料，用于如醫(yī)療模型和體外醫(yī)療器械等;

　　有生物相容性要求，要進(jìn)入人體，但是不能降解，如陶瓷等，屬于永久植入的概念;

　　材料可降解，也可刺激人體自身修復(fù)，但不能夠突破自身修復(fù)的限制;

　　以活性細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)等為材料，以細(xì)胞為介入單元，是真正現(xiàn)代意義上的3D生物打印。

　　3D生物打印技術(shù)三要素

　　3D生物打印的典型步驟是首先利用醫(yī)學(xué)影像(CT或MR)進(jìn)行數(shù)據(jù)導(dǎo)入，然后利用計算機(jī)的各種算法輔助解析病人數(shù)據(jù)，輸出各種打印所需的各項數(shù)據(jù)并呈遞給打印機(jī)，利用細(xì)胞、天然材料等完成打印，整個過程還包括打印之后的成熟過程。

　　3D生物打印的技術(shù)要素為材料、打印系統(tǒng)(軟件)以及成熟體系。

　　3D生物打印機(jī)：

　　3D生物打印機(jī)有兩種設(shè)計理念：原位打印機(jī)，即直接在人體使用部位打印的技術(shù)，如用于皮膚燒傷治療的皮膚原位打印機(jī);另一種是非原位打印機(jī)，用于制造設(shè)備裝置。根據(jù)3D打印模式(噴頭)，可以將打印機(jī)分成三類：

　　Inkjet bioprinter：利用熱噴墨或者壓電式脈沖產(chǎn)生壓力，成本較低，分辨率較好;

　　Micoextrusion bioprinter：形式多樣，可以利用氣動、活塞或者螺桿擠壓的連續(xù)擠出方式來實現(xiàn)打印，兼容材料多、分辨率范圍較廣、對細(xì)胞的活性損傷較少，對細(xì)胞的兼容較廣，應(yīng)用相對廣泛，分辨率相對其他兩種模式較低;

　　Laser-assisted bioprinter：通過激光輔助使得聚焦在吸收機(jī)片上的激光將打印材料推到集熱器上實現(xiàn)打印，分辨力較高，成本高。

　　打印材料的要求：

　　可打印性、穩(wěn)定性、交聯(lián)方便，體積變化小，容易運輸、裝配、操作，以及良好的生物相容性和細(xì)胞相容性，不能對人體產(chǎn)生系統(tǒng)性傷害。目前，經(jīng)批準(zhǔn)臨床上可使用的材料主要是天然聚合物(用于形成細(xì)胞水凝膠)，除此之外還有一些合成多聚物、高分子可降解材料等。

　　細(xì)胞材料的要求：

　　細(xì)胞容易得到并且能夠大量擴(kuò)增;

　　沒有或者很低的免疫原性;

　　較高的純度或者單一的分化方向。

　　生物反應(yīng)器：

　　生物反應(yīng)器對于臨床的可用性發(fā)展非常重要。打印出的前體物質(zhì)需要在生物反應(yīng)器中經(jīng)過成熟、增殖和培養(yǎng)過程。生物反應(yīng)器不同于細(xì)胞培養(yǎng)，當(dāng)打印物的體積較大時，其存在的缺氧問題需要解決，如發(fā)明能夠釋放氧氣的納米材料;對于特定組織，細(xì)胞需要的一些特定刺激才能成熟，如周期性拉伸能促進(jìn)心肌細(xì)胞的成熟，這也是生物反應(yīng)器需要解決的問題。

　3D生物打印植入物發(fā)展方向趨勢

　　據(jù)統(tǒng)計分析，在應(yīng)用領(lǐng)域中組織工程領(lǐng)域發(fā)表文章最多，從研究領(lǐng)域的打印方式來說，微擠出、微流控、激光輔助等技術(shù)也非常熱門;從專利申請方面來看，3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用突飛猛進(jìn)，許多國際大公司都有相當(dāng)多的專利，產(chǎn)業(yè)布局主要集中于細(xì)胞水凝膠、打印構(gòu)建方法、機(jī)械設(shè)備以及生物反應(yīng)器等相關(guān)領(lǐng)域。

　　3D生物打印技術(shù)的發(fā)展技術(shù)方向

　　3D生物打印技術(shù)的發(fā)展趨勢，主要在以下幾個方面：

　　生物打印技術(shù)上，材料對細(xì)胞的友好性、可相容性，材料交聯(lián)方法的集成，與軟件的結(jié)合以及在尺寸和應(yīng)用方面都需要突破;

　　三要素方面，生物材料以及細(xì)胞的選擇的優(yōu)化;

　　血管化對于復(fù)雜器官的打印必不可少，但目前生物打印還集中在簡單組織的研究上。

　　3D生物打印三部曲

　　目前，科學(xué)家已經(jīng)成功打印出血管、心臟瓣膜、肌肉、神經(jīng)以及皮膚等器官和組織。

　　3D生物打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展的思考

　　要有全球視野，無論是對于產(chǎn)業(yè)鏈還是技術(shù)的分散度，3D生物打印行業(yè)具有廣泛的全球性;

　　無論是市場需求還是產(chǎn)品研發(fā)，都要不斷貼近臨床需求，從臨床需求出發(fā)，更早介入到產(chǎn)品的研發(fā)以及商業(yè)模式的打磨;

　　全球知名公司

　　3D生物打印領(lǐng)域中較早起步的商業(yè)化公司是Organovo ，該公司專注于開發(fā)商業(yè)化生物打印機(jī)以及打印生物類器官。Organovo與許多大公司合作，打印的類器官可用于藥物毒性評估和藥效篩選，這一創(chuàng)造極大地解決了在藥物開發(fā)中無法模擬體內(nèi)情況的困境。另外還有很多公司，如CollPlant、CYFUSI等等，都有自己所涉及的領(lǐng)域。中國也有很多技術(shù)前沿公司，例如諾普、藍(lán)光英諾、芥諾飛以及邁普再生等，希望大家都能一起來推動這個領(lǐng)域向前發(fā)展。

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